Мишин вместе с Сергеем Королевым входил в число разработчиков первых советских баллистических ракет. Он также конструировал ракету Р-7, на которой в космос в 1957 году запустили первый спутник, а в 1961 - Юрия Гагарина.
После смерти Королева Василий Мишин восемь лет с 1966 по 1974 год был генеральным конструктором космической техники. Он руководил разработками первой орбитальной станции "Салют", кораблей "Союз" и программы "Союз - Аполлон".
В одном из своих последних интервью Мишин говорил, что "мы летали в космос преимущественно ради рекордов, показухи, сомнительных идеологических задач. Нужно было с самого начала больше и решительнее ориентировать пилотируемую космонавтику на решение научных, военных и хозяйственных проблем, причем ограничив последние теми, которые нельзя было решить с помощью автоматов".
Василий Мишин рассказывал, что в 1974 году, когда его сняли с должности генерального конструктора, он "хотел даже расстаться с жизнью. Хорошо, что не сделал этого"
Он также считал, что Международная космическая станция, которую сейчас строят на орбите, не оправдает своего существования.