Собор был назван в честь Иссакия Далматского, почитаемого Петром I святого, так как император родился в день памяти святого (30 мая по с.с.). Храм был построен в период с 1818 по 1858 годы по проекту архитектора Огюста Монферрана. Строительство лично курировал император Николай I.
30 мая (12 июня по н.с.) 1858 состоялось открытие - собор был освящён как кафедральный.
Как сообщает сайт, посвященный Исаакивскомй собору, храму придавалось большое значение. Когда предложили создать в Петербурге торговый порт-гавань для большегрузных судов, столь нужный для нарождающейся российской промышленности, царь его отклонил - деньги нужны были для завершения Исаакиевского собора.
Накануне освящения была опубликована высочайше утвержденная "Церемония освящения Санкт-Петербургского кафедрального собора во имя святого Исаакия Далматского 30 мая 1858 года", в которой предусматривалось поочередное проведение обряда освящения трех соборных приделов: главный алтарь - 30 мая, приделы - 1 и 8 июня.
Из Александро-Невской лавры в Казанский собор были доставлены святые мощи, и поставлены на главный престол, где в самый день освящения была совершена ранняя литургия до начала крестного хода.
В этот же день в 6 часов вечера после звона в большой колокол с обычным трезвоном, в Исаакиевском соборе перед главным престолом преосвященный митрополит Григорий с четырьмя архимандритами, двумя протоиереями и местными иереями совершили всенощное бдение по церковному уставу. В церемонии открытия принимали участие 1200 певчих.
Огромные толпы верующих присутствовали на церемонии освящения храма, соседние улицы и даже крыши ближайших домов были переполнены людьми. В великолепном кортеже проследовали к собору император Александр II и весь Двор. Вокруг храма были выстроены войска в полной парадной форме. Городское духовенство в белых с золотом одеяниях участвовало в крестном ходе от Исаакиевского собора к Казанскому и обратно.
Церемония освящения храма началась в 9 часов утра 30 мая и завершилась около 4 часов пополудни. Исаакиевский собор был провозглашен кафедральным собором Русской Православной Церкви.
Со времени своего освящения этот храм стал центром общегородских празднеств. В его стенах проводились торжественные богослужения, сопровождавшиеся крестными ходами и парадами гвардии.
Приезжавшие в столицу иностранцы считали необходимым для себя побывать в Исаакиевском соборе. Его посещали царственные особы других государств, президенты, высшие духовные лица: восточные митрополиты, армянские католикосы, католические и англиканские епископы.
В годы правления советской власти церковь была объявлена контрреволюционной, и с 1923 года Исаакиевский собор наряду с большинством храмов в северной столице находился в руках так называемых "обновленцев".
В июне 1928 года он был закрыт как храм. а в 1931 году в его стенах был открыт антирелигиозный музей, спустя шесть лет поменявший свой профиль на историко-художественный.
17 июня 1990 года, в воскресенье, в Исаакиевском соборе вновь состоялось торжественное богослужение. Божественную литургию св. Иоанна Златоуста здесь совершил Святейший патриарх Московский и всея Руси Алексий II.
По окончании богослужения, обращаясь к молящимся, он сказал: "Сегодняшняя служба показала, что Исаакиевский собор можно прекрасно использовать и как храм, и как музей... Ныне все поняли, что возрожденная нравственность позволит преодолеть бездуховность, поразившую общество, сделает нас милосердными, терпимыми друг к другу. Итак, будьте совершенны, как совершенен Отец наш Небесный. Тогда мы решим все проблемы, стоящие перед народом, Церковью и обществом нашим".
Отныне богослужения в Исаакиевском соборе совершаются регулярно, по всем Великим праздникам и воскресным дням.